Der geschichtliche Hintergrund von „Don Karlos“ ist zwar recht umfassend, jedoch kann man ihn zum relevanten Verständnis des Dramas auch auf einige wesentliche Punkte reduzieren. Man muss sich zunächst verdeutlichen, dass Spanien zu der Zeit der Herrschaft König Philipps II eine Weltmacht war und nicht nur große Teile der Pyräenhalbinsel sondern auch Sizilien, Sardinien und Neapel beherrschte. Burgund, Mailand und oberitalienische Regionen sowie das niederländische Flandern kamen nach Eroberungen hinzu.

Von den Niederlanden ist auch immer wieder in Friedrich Schillers „Don Karlos“ die Rede. Hier gibt es Proteste und Unruhen gegen die spanische Obermacht, denn man wollte sich vehement gegen die Einführung der Inquisition und die Vermehrung der Bistümer wehren. Der Herzog von Alba, auch eine Figur im Drama, geht als Terrorherrscher in die Geschichte ein. Seiner Herrschaft fielen etwa 50.000 Menschen durch Mittel der kirchlichen Inquisition zum Opfer. König Philipp ist in der Geschichte eher von Misserfolgen geprägt worden. Seine Regierungszeit geht zu Ende mit einem großen militärischen Eklat, denn er verliert den Krieg der französischen Katholiken gegen die Hugenotten und stirbt letztlich im Jahr 1598 mit Staatsschulden von mehr als 100 Millionen Gulden, die er seinem königlichen Nachfolger überlässt. Damit ist die Weltmacht Spanien auch aus Gründen die Philipp II. zu verantworten hat, enorm geschwächt worden. Auch der Untergang der spanischen Armada, der als unbesiegbar angepriesenen Kriegsflotte im Jahr 1588 geht zu Lasten Philipps II.

Im Vergleich der wahren Gegebenheiten mit dem Drama ist zunächst erkenntlich, dass Schiller sich nicht eng an die tatsächlichen Daten der Geschichte hält. Im Drama schickt er den Herzog von Alba an Stelle von Karlos nach Flandern und beschreibt dies zeitlich gleich mit der Begrüßung des Herzogs von Medina-Sidonia nach dem Untergang der spanischen Armada. Wenn man die genauen Geschichtsdaten jedoch detailliert betrachtet, stellt man schnell fest, dass dies in Wahrheit nicht zeitlich parallel stattgefunden hat, sondern mehr als 20 Jahre dazwischen lagen.